Fasilitator Respon Insulin
Kata inkretin pertama kali digunakan oleh La Barre (1932), untuk merujuk pada senyawa dengan efek hipoglikemik yang diekstraksi dari usus. Glucose-dependent isulinotropic polypeptide (GIP) adalah hormone inkretin pertama yang berhasil diisolasi, diikuti dengan ditemukannya glucagone like peptide-1 (GLP-1) pada 1985. GIP dan GLP-1 bertanggung jawab terhadap 90% respon inkretin.
Menurut dr. Pradana Soewondo, Sp.PD-KEMD dari FKUI, efek inkretin terbukti ketika glukosa yang diberikan melalui oral, ternyata, memicu respon insulin yang lebih besar dibanding pemberian glukosa secara intravena, walau jumlah glukosa yang diberikan sama. GIP dan GLP-1 disekresikan oleh sel-sel enteroendokrin, sel-sel K dan sel-sel L, sebagai respon terhadap nutrisi yang masuk ke dalam pencernaan.
Kedua hormone tersebut memiliki efek yang dimediasi melalui reseptor transmembran, yang terhubung protein G spesifik. Selain bekerja sebagai insulinotropik, kedua hormon memiliki efek dapat meningkatkan masa sel beta melalui regulasi proliferasi sel beta, neogenesis dan apoptosis.
Hemostasis glukosa
Di dalam tubuh, ada keseimbangan antara produksi dan ambilan glukosa oleh sel. Sehingga, jarang terjadi kadar glukosa turun di bawah kadar normal. Insulin adalah regulator paling penting dari ekuilibrium metabolik ini. Tetapi input neural, sinyal metabolik dan hormon lainnya, seperti glukagon, menghasilkan kontrol terintegrasi dari suplai glukosa dan penggunaannya.
Sekresi Insulin
Glukosa adalah regulator utama sekresi insulin oleh sel beta pankreas, meski asam amino, keton, berbagai nutrisi peptida gastrointestinal, dan neurotransmitter juga mempengaruhi sekresi insulin. Kadar glukosa >3,9mmol/L (70mg/dL) menstimulasi sintesis insulin, terutama dengan meningkatkan translasi dan pemrosesan protein.
Stimulasi glukosa terhadap sekresi insulin, dimulai dengan transportasi glukosa ke dalam sel beta oleh transporter glukosa GLUT 2. Posforilasi glukosa oleh glukokinase adalah langkah yang mengendalikan sekresi insulin yang diregulasi glukosa. Metabolisme lebih lanjut dari glucose-6-phosphate melalui glikolisis menghasilkan ATP, yang menghambat aktivitas suatu kanal K+ sensitive ATP. Penghambatan kanal K+ menginduksi depolarisasi membrane sel beta, yang membuka kanal kalsium bergantung pada voltase (menyebabkan influx kalsium) dan menstimulasi sekresi insulin.
Faktor-faktor lain yang terlibat dalam regulasi sekresi insulin, dibagi tiga kategori: stimulant langsung, yang diketahui menstimulasi pelepasan insulin secara langsung; amplifier, yang nampak meningkatkan respon sel terhadap glukosa; dan penghambat. (table 1) kerja senyawa amplifier, yang sebagian besar adalah hormion gastrointestinal yang dilepaskan sebagai respon terhadap pencernaan makanan, menjelaskan hasil observasi bahwa respon sekresi insulin terhadap makanan yang dicerna lebih besar dari respon terhadap senyawa-senyawa yang diberikan secara intravena.
Inkretin dilepaskan dari sel-sel neuroendokrin saluran gastrointestinal setelah pencernaan makanan dan memperkuat sekresi insulin yang distimulasi glukosa dan menekan sekresi glukagon. Kontribusi efek inkretin terhadap respon insulin total terhadap glukosa oral sekitar 50-70%.
Tabel 1. Regulasi Pelepasan Insulin Pada Manusia
Stimulant
Glukosa, Mannose
Lucine
Stimulasi Vagal
Sulfonilurea
Penguat Pelepasan Insulin yang Diinduksi Glukosa
Hormon enteric (GLP-1): gastric inhibitory peptide, cholecystokinin, secretin.
Gastrin
Penguat neural: beta adrenergic stimulation
Asam amino: arginin
Penghambat Pelepasan Insulin
Neural: efek alfa adrenergic dari katekolamin
Humoral: somatostatin
Obat-obatan: diazoxide, phenytoin, vinblastin, colchicines
Respon glukagon
Glukagon dihasilkan oleh sel alfa pada sel-sel pankreas. Glukagon disekresikan sebagai respon terhadap turunnya kadar glukosa di dalam darah. Hormone ini kemudian menstimulasi generasi glukosa di hati, melalui glukoneogenesis atau glikogeonolisis.
Namun, respon insulin awal mengalami kelainan pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2. Ini akibat disfungsi sel beta progresif, dan mungkin tidak terjadi seiring progresi penyakit. Oleh sebab itu, pada penderita diabetes respon insulin terhadap peningkatan glukosa setelah makan lamban dan tidak mencukupi untuk menghambat sekresi glukagon. Terjadi hipersekresi glukagon, bersamaan dengan meningkatnya produksi glukosa di hati dan glukosa darah meningkat lebih tajam. Efek ini menyebabkan atau memperburuk hiperglikemia postprandial dan menyebabkan gangguan kontrol glikemia.
Sintesis inkretin, farmakokinetik dan efektor
GIP dan GLP-1 keduanya adalah anggota superfamili peptide glukagon, memiliki homologi asam amino yang sama. GIP adalah suatu peptide asam amino 42 tunggal yang terletak di kromosom 17 pada manusia. GIP disekresikan dalam satu bentuk bioaktif tunggal oleh sel K dan dilepaskan dari usus kecil bagian atas (duodenum dan jejunum proksimal), sebagai respon terhadap pencernaan karbohidrat dan lipid.
Sedangkan GLP-1 adalah suatu produk gen proglukagon, terletak di rantai panjang kromosom 2, yang mengode tidak hanya GLP-1 tetapi juga glukagon, GLP-2 dan peptide yang berasal dari proglukagon lainnya. GLP-1 terekspresikan terutama di sel-sel L mukosa yang terletak terutama di usus distal (ileum dan kolon), dan juga tereskpresikan di sel-sel alfa pankreas, serta di neuron dari beberapa bagian otak (hipotalamus, pituitary, nucleus saluran solitaries, nukleus retikuler).
GLP-1 disekresikan dari sel-sel L dalam dua bentuk bioaktif, GLP-1 dan bentuk aktif GLP-1 amide, disebut juga “truncated” GLP-1. GLP-1 dilepaskan ke dalam sirkulasi darah dalam hitungan menit setelah makanan dicerna dalam usus. Hal ini menunjukkan, pelepasan ini dikendalikan lebih secara tidak langsung oleh neural dan faktor-faktor endokrin yang diinisiasi oleh masuknya makanan dalam saluran gastrointestinal proksimal daripada stimulasi secara tidak langsung oleh kontak sel-sel L dengan nutrisi.
Kadar GIP dan GLP-1 dalam sirkulasi darah sangat rendah pada kondisi puasa dan secara cepat meningkat setelah makanan dicerna. Kadar GLP-1 bioaktif dalam plasma pada manusia normal puasa adalah 5-10pmol/L dan meningkat dua sampai tiga kali lipat setelah makanan dicerna. GIP dan GLP-1 terdegradasi oleh enzim DPP-IV, yang membagi bentuk aktif diposisi 2 alanin, menghasilkan fragmen peptide antagonis yang lemah atau tidak aktif. Enzim DPP-IV terekspresikan di berbagai organ tubuh, temasuk di endothelium vaskuler dari kapilari villi. Ketika diberikan secara intravena pada subyek normal dan pada pasien diabetes, paruh hidup GLP eksogen dalam plasma adalah sekitar 5-7 menit. Sementara, paruh hidup GLP-1 intact hanyalah sekitar 1-2menit. Sebab itu, hanya sedikit inkretin yang mencapai sel beta pankreas.
Sekresi GLP-1 setelah makan bersifat biphasic dengan fase awal terjadi dalam beberapa menit dan bertahan 30-60 menit. Fase kedua ditandai sekresi berkepanjangan 60-120 menit setelah makan. Kemungkinan mekanisme yang mengatur pelepasan GLP-1 fase pertama dan kedua berbeda. Diperkirakan bahwa sekresi GLP-1 fase pertama dimediasi secara tidak langsung melalui jalur neuroendokrin. Sementara kontak langsung nutrisi luminal dengan sel-sel L menginduksi puncak sekresi berikutnya.
Beberapa penelitian menunjukkan efek stimulasi langsung nutrisi pada sel-sel L. Lemak, protein, dan karbohidrat dapat mentimulasi sel-sel L ketika terpapar secara langsung. Efek glukosa pada sel-sel L telah ditegakkan dengan lebih jelas. Berbagai penelitian pada sel-sel yang mensekresikan GLP-1 pada murine (GLU Tag) telah menunjukkan bahwa glukosa dan gula-gula yang dimetabolisme lainnya memasuki sel-sel L (kemungkinan melalui transporter glukosa, GLUT 1 atau Glut-5) dan menginduksi depolarisasi dengan penutupan kanal KATP. Suatu peningkatan konsentrasi Ca2+ sitoplasmik karena pembukaan kanal kalsium dengan gerbang voltase adalah bagian dari mekanisme sekresi.
Efek GIP dan GLP-1 termediasi setelah pengikatan dengan reseptor membran plasma spesifik. Pengikatan peptida GIP dan GLP-1 terhadap masing-masing reseptor menyebabkan aktifasi adenyl cyclase melalui protein G, dan menyebabkan peningkatan kadar AMP siklik intraseluler. Akitifasi yang terjadi kemudian pada protein kinase A menghasilkan kaskade proses interseluler seperti peningkatan konsentrasi sitosolik Ca2+ dan pada kasus sel beta pankreas, meningkatkan eksositose granula yang mengandung insulin.
Jalur penanda lainnya juga bisa teraktifasi seperti kinase MAP, phospho inositol phosphate PIP3, dan jalur protein kinase B (PKB). Reseptor GIP terekspresikan pada sel-sel pankreas, usus, jaringan adiposa, jantung pituitari, adrenal korteks dan beberapa bagian otak. Reseptor GLP-1 terekspresikan di saluran pencernaan, pankreas endokrin (sel-sel alfa dan beta), paru-paru, ginjal, jantung dan beberapa bagian otak (hipotalamus, nukleus saluran solitari, daerah postrema).
Kerja Fisiologis Inkretin
Kerja fisiologis GIP
Sekresi insulin
GIP memiliki efek stimulasi sekresi insulin pada binatang dan manusia. Dalam kondisi fisiologis tampak bahwa pemberian makanan dalam jumlah yang lebih kecil tapi dapat diserap dengan cepat, dapat mengaktifkan hormone inkretin bagian atas GIP. Mencerna makanan dalam jumlah besar mengandung nutrisi yang lebih kompleks, juga dapat mengaktifkan inkretin GLP-1 distal.
Efek pada metabolisme jaringan adipose
Reseptor GIP ada di adipositas.
Aksi lain
Berdasar berbagai penelitian terbukti, GIP dapat memicu proliferasi sel beta dan survival sel pada penelitian-penelitian terhadap sel-sel pankreas.
Aksi fisiologis GLP-1
Efek pada sekresi insulin
GLP-1 menstimulasi sekresi insulin yang diinduksi glukosa pada sel langerhans terisolasi, pada pankreas dan pada keseluruhan organisme, pada binatang dan manusia. Efek GLP-1 pada sekresi insulin sangat bergantung pada glukosa dan tidak ada efek GLP-1 pada sekresi insulin untuk konsentrasi glukosa di bawah nilai ambang tertentu (mendekati 4,5mmol/l).
GLP-1 meningkatkan potensi sekresi insulin yang diinduksi glukosa melalui dua jalur yang bergantung cAMP. Yang pertama bergantung pada aktivasi protein kinase A (PKA) dan fosforilasi target-target down-steram-nya. Yang kedua melalui aktivasi guanine nucleotide exchange factors (GEFs). Hasil dari signaling ini adalah peningkatan sinergis penutupan kanal KATP, depolarisasi membrans sel dan influx kalsium ke dalam sel tersebut melalui kanal kalsium dependen voltase.
Efek pada biosintesis insulin
Selain efeknya pada sekresi insulin, GLP-1 terlihat menstimulasi transkripsi gen insulin dan semua langkah biosintesis insulin pada sel beta terisolasi, karenanya mensuplai insulin secara terus menerus untuk sekresi.
Efek penghambatan sekresi glukagon
GLP-1 mampu menekan sekresi glukagon pada sel-sel pankreas dan pada pankreas dan keseluruhan organisme. Efek penghambatan, kemungkinan secara tidak langsung dimediasi melalui pelepasan insulin dan melalui sekresi somatostatin. Meski begitu, sebenarnya GLP-1 juga memiliki efek langsung karena reseptor GLP-1 terekspresikan pada sel-sel alfa pankreas. Efek penghambatan GLP-1 pada sekresi glukagon tampak merupakan mekanisme penting, untuk meregulasi kadar glukosa darah. Penghambatan sekresi glukagon oleh GLP-1 bergantung pada glukosa. Berarti, pemberian GLP-1 tidak mungkin mengganggu respon glukagon terhadap hipoglikemia.
Efek thropik dan protektif pada sel beta pankreas
GLP-1 terlihat memiliki efek trofik pada masa sel beta pankreas. Hormon ini menstimulasi proliferasi sel beta dan neogenesis sel beta dari tikus dan pancreatic duct. Penelitian-penelitian terkini melaporkan efek anti apoptosis dari GLP-1 pada gluko, lipo dan glukolipotoksisitas sel beta terisolasi, suatu efek yang dimediasi melalui aktivasi protein kinase B (PKB). Efek thropik dan survival dari GLP-1 dimediasi melalui berbagai jalur penanda berbeda, yang melibatkan PKB.
Model binatang dengan diabetes dihubungkan dengan stress endoplasmic reticulum (ER) pada sel beta. Stress reticulum endoplasmioc, disebut juga “unfolded protein response (UPR)” adalah suatu jalur seluler kompleks yang terjadi di endoplasmic reticulum untuk mengatasi tingginya sekresi protein di ER. Stress endoplasmic reticulum teraktifasi dalam sel-sel yang memiliki kapasitas yang kuat, untuk mensekresikan protein seperti sel-sel beta pankreas. Dilaporkan bahwa agonist reseptor GLP1 menurunkan penanda biokimia stress ER secara in vivo.
Efek pada saluran gastrointestinal
GLP-1 memberikan efek penghambatan pada sekresi gastrointestinal dan motilitas, terutama pada pengosongan lambung. GLP-1 berpartisipasi dalam fenomena “ileal brake”, di mana nutrisi yang ada di bagian distal usus kecil menginduksi penurunan motilitas usus bagian atas dan aktifitas sekretori. Kerja GLP-1 pada motilitas dan sekresi gastrointestinal, mungkin melibatkan mekanisme yang dimediasi oleh neural, termasuk jalur vagi-vagal.
Meski dampak utama kerja GLP-1 pada homeostasis dimediasi oleh insulin sel-sel pankreas dan sekresi glukagon, ada bukti bahwa GLP-1 secara langsung mengatur ambilan dan produksi glukosa hepatik. Efek-efek ini mungkin dimediasi oleh saraf-saraf visceral aferen dalam sistim portal.
Efek pada ambilan makanan
GLP-1 terbukti menurunkan ambilan kalori dan meningkatkan rasa kenyang yang berlebihan. Efek-efek ini kemungkinan berhubungan dengan mekanisme pusat. Mekanisme pasti bagaimana GLP-1 periferal dapat memodulasi ambilan makanan, belum dapat dijelaskan. Satu kemungkinannya adalah bahwa GLP-1 periferal bekerja pada serat aferen vagal, di mana dapat memodulasi transmisi neuronal GLP-1 di sistim saraf pusat. Kemungkinan lain adalah, GLP-1 dalam sirkulasi darah secara langsung mencapai reseptor GLP-1 yang terletak di daerah bebas batas otak darah (seperti di daerah postrema dan organ subfornikal). Kemudian, direlai ke nuclei otak yang terlibat di dalam homeostasis nutrient. Akibatnya, sering terjadi efek samping berupa mual setelah pemberian GLP-1 eksogen.
Efek pada tulang dan jantung
GLP-1 dapat memperbaiki disfungsi endotel pada pasien diabetes tipe 2, dengan penyakit jantung koroner stabil. GLP-1 juga dapat mengendalikan resopsi tulang.
Kerja lainnya
GLP-1 adalah stimulator sekresi somatostatin poten dari sel pankreas manusia. GLP-1 dapat menghapus peningkatan trigliuserida plasma postprandial dan menekan peningkatan asam lemak tidak jenuh setelah makan dan pada saat puasa, pada pasien normal dan penderita diabetes tipe 2.
Sekresi dan fungsi inkretin pada diabetes tipe 2.
Efek inkretin secara keseluruhan terlihat menurun pada pasien diabetes tipe 2. Beberapa penelitian yang telah dilakukan menunjukkan: 1) sekresi GLP-1 mengalami gangguan smeentara sekresi GIP tidak terpengaruh; 2) pemberian GIP memiliki efek isulinotropik yang sangat kecil sementara GLP-1 tetap memiliki kemampuan menstimulasi sekresi insulin yang bergantung glukosa dan untuk menghambat sekresi glukagon. Akibatnya, GLP-1 dan agonist receptor GLP-tampak merupakan agen terapeutik potensial untuk diabetes tipe 2.
Perspektif terapeutik pada diabetes tipe 2
Walau ada berbagai terapi antidiabetes, masih dibutuhkan terapi baru pada pasien diabetes tipe 2 untuk mengendalikan abnormalitas metabolik dan juga mempertahankan masa sel beta dan untuk mencegah hilangnya fungsi sel beta. GLP-1 adalah suatu kandidat obat yang memenuhi kondisi ini. Aksi glukoregulasi GLP-1 meliputi peningkatan sekresi insulin yang bergantung glukosa. Penghambatan sekresi glukagon, memperlambat pengosongan lambung dan menurunkan ambilan makanan sejumlah strategi farmakologi dikembangkan dengan tujuan menghantarkan GLP-1 secara terus menerus dan mencegah degradasinya. Termasuk :1) pemberian secara teruis menerus GLP-1; 2) analog GLP-1 yang resisten terhadap DPP IV dan 3) penghambatan DPP IV.
Tabel 2. Rangkuman Karakteristik GLP-1 dan GIP
GIP GLP-1
Karakteristik
Peptide 42 asam amino 30 asam amino
Dilepaskan dari sel-sel K—dua belas jari sel-sel L—ileum dan kolon
Bentuk aktif bentuk bioaktif tunggal dua bentuk bioaktif (7-37)
Dan (7-36) amid DPP-IV
Kerja fisiologis
Sekresi insulin terstimulasi terstimulasi
Biosintesis insulin -- terstimulasi
Proliferasi sel beta ya ya
Sekresi glukagon -- dihambat
Ambilan makanan -- menurun
Motilitas gastrointestinal -- berpartisipasi di ileal brake
Fungsi jantung menghambat memperbaiki
Resorpsi tulang -- menghambat
Pada diabetes tipe 2
Sekresi normal menurun
Respon terganggu terpelihara
Tidak ada komentar
Posting Komentar